子宫内膜异位症(EM)的药物治疗

EM治疗目的和方针：去除病灶、减轻疼痛、促进生育、减少复发；

EM临床分型：腹膜型、卵巢型、阴道直肠隔深部结节型、其他部位子宫内膜异位症（涵盖子宫肌腺症）；

主要治疗手段：手术及药物治疗；

手术不能解决全部问题（不改变病理生理情况、不能穷尽病灶问题、复发问题等），药物治疗是必要的手段。

发生机制：激素水平、遗传等相关；

主要药物：

1、避孕药（孕激素+雌激素）改善症状，抑制排卵，使异位内膜蜕膜化、萎缩及吸收；

适应症：轻度病变不愿生育者适用。

用法：月经第5日开始服药，1-2片/日，连用3个月，改为周期服用3-6个月。

疗效：症状缓解率达90-100％，体征变化不明显（含雌激素，囊肿及结节灶可能生长）。

副作用：同避孕药副作用，停药1-2个月恢复排卵。

2、假孕疗法：高效孕激素 醋酸甲羟孕酮-17α羟孕酮衍生物（长效避孕针）；

用法： 月经第1日开始用药（300mg），每3个月1次，共6个月。

疗效：症状缓解率60-90％，妊娠率20-40％，停药复发率68％。

副作用：无雄激素作用，肝损害不明显，突破性出血明显，抑制排卵、钠水潴留。

3、米非司酮: Ru486 孕激素受体拮抗剂，小剂量应用可使异位内膜萎缩、吸收，造成闭经，改善疼痛；

作用机制：拮抗孕酮作用，作用于下丘脑-垂体使FSH及LH下降（实际对雌、孕激素都有拮抗），增加内源性前列腺素释放，减少子宫动脉血流、子宫肌瘤缩小。

用法：月经第1-3日开始，10-25mg/日，连用6个月。

疗效：症状缓解率达90-100％。

副作用：食欲下降、乏力、恶心、体重下降，低血钾，停药后症状反弹明显。

药效无问题，存伦理问题。

4、假绝经疗法： 丹那唑 17α乙炔睾酮衍生物（口服吸收快，代谢快，半衰期4-5小时，肝脏代谢，肾脏排出）；

作用机制：作用于下丘脑-垂体使FSH及LH下降；与PR及ER结合；促进RNA合成雄激素，与性激素结合球蛋白结合，游离睾酮升高，具有明显的雄激素作用（雄激素问题明显，应用截止上世纪90年代，现无药）。

用法：月经第1-3日开始服用，400-800mg/日，连用3-6个月。

疗效：症状及体征改善率87.5-100％,停药6-8周内恢复月经，妊娠率50％，多发生于停药半年至1年，停药后3年复发率39％。

副作用：体重增加明显，肝功异常，雄激素反应（多毛、痤疮、溢脂，声音改变，阴道异常出血）。

孕三烯酮：假绝经疗法中口服药首选；

生物活性：抗促性腺激素、强抗孕激素（本病意义不大）、中等抗雌激素、较弱雌激素及雄激素活性；

双重作用：轴抑制（无排卵峰）+ER PR受体抑制，安全性高，毒性小，无蓄积。

药代动力学：原药发挥作用，不依赖代谢物，经由肝脏代谢，肾脏排出。

应用方法：月经第1日开始服用，每次2.5mg，每周2次，用药3-6个月。

术前视病情，最短3-4个月，最好6个月；术后用药3-6个月。

疗效好：症状缓解率（痛经、非经期痛，性交痛、触痛等）100％，体征改善率（腹膜型改善最佳，异位囊肿改善其次，结节改善有限）50-80％，停药后平均21天恢复月经（第1次月经排卵率小于80％），治疗结束妊娠率达56-64％。有研究EM合并不孕症：先手术（分离黏连，去除病灶）再服用该药，60％妊娠率。

副作用：不同程度体重增加（一般小于3kg）；部分患者出现一过性单一转氨酶上升以上副作用是轻度的和可逆的，如果ALT持续上升到80以上，联苯双脂+维生素c，正常可继续应用；持续上升停药，转感染科。）； 治疗期间出血：治疗期间完全闭经发生率为18.8％，每月均有月经样出血或突破性出血完全不闭经者发生率20.8％（每周3片，10％；与子宫内膜支持不够有关，个体差异问题，相对低剂量药物应用问题）。 但有突破出血者治疗效果不受影响，出血状况可以改善（每周加1片，连用3周，再减回去；或是停药撤退1次，再服药，效果不变）。对骨密度没有影响；复发率：半年12-17％，1年23％，2年32％，3年32％

GnRH作用机制：

1、“可逆的药物去势“，抑制下丘脑-垂体突触前物质，抑制FSH、LH，抑制E2，P释放。治疗激素依赖性疾病：EM,子宫内膜癌，前列腺癌（ 睾酮下降），乳癌。

2、阻止中枢性性早熟：轴提前发动，青春期提前（早发育骨够过早闭合；卵巢早衰。可半量给小儿应用6个月，每隔4-5个月用6个月，正常来月经年龄停用）。

3、控制促性腺激素分泌动力学：试管婴儿，促排卵前应用，再促排卵，使卵子同步生长、质量良好，提高助孕水平。

4、妇科肿瘤治疗：卵巢癌（上皮癌）、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症等。

GnRHa存在3个问题：

短暂的刺激FSH、LH升高，“点火效应（flare up）“，可使出血等症状加重；

垂体GnRH脱敏后（大约2-3周），可出现阻抑不全；

口服可被胃肠破坏，必须注射；

反向添加治疗：是否需要反向添加，选用哪种方案目前无确定和常规方案，需个体化。

低雌激素血症，骨质疏松，需反向添加。

孕三烯酮副作用轻度可逆；GnRH副作用，骨质疏松比较难纠正；复发率二者无明显差异。孕三烯酮可为GnRHa应用3个月后（如果针剂用量不够的情况下或不能耐受）的继续用药。孕三烯酮与GnRHa均可以重复应用，比如休3个月再继续应用。

5、GnRH抑制剂：西曲瑞克 加尼瑞克 效果强于GnRHa（同时作用于GnRH1-针对轴 及GnRH2 -针对胎盘、组织、内膜等局部作用），据体表面积计算的个体化量。

芳香化酶抑制剂：芳香化酶为雌激素合成的限速酶，可催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇；影响孕酮或孕烯醇铜途径促进雌激素的合成。芳香化酶抑制剂可抑制雌二醇合成，治疗EM。

总结：EM药物治疗仍以下丘脑-垂体-性腺轴抑制为主、GnRHa是假绝经治疗的首选注射用药、孕三烯酮是假绝经治疗的首选口服用药，二者可互为补充。

文章来源：
首都医科大学附属北京妇产医院 妇瘤科

作者简介：
李巍 主治医师 讲师